I Supreme Commander 2 får spelare uppleva brutala strider på en massiv skala. Spelare för krig genom att skapa enorma skräddarsydda arméer och experimentella krigsmaskiner som kan ändra maktbalansen när som helst. Anta rollen som en av de tre gåtfulla befälhavarna, som var och en representerar en unik falang med en rik historia som ger en helt ny nivå av känslomässig förbindelse till RTS-genren, eller utkämpa striden online.
Supreme Commander 2 utspelar sig 25 år efter händelserna i originalspelet och börjar med lönnmordet av den nyligen valda presidenten för Colonial Defense Coalition (CDC). Medlemmarna i CDC – United Earth Federation, Order of the Illuminate, Cybran Nation – förnekar inblandning och skyller på varandra, vilket leder till ett galaktiskt krig!